Tava lendo esse texto e achei interessante colocar aqui....espero que seja útil pra você também. Tirei do site do Medscape (http://www.medcenter.com/Medscape/content.aspx?bpid=125&id=25382&__akacao=239254&__akcnt=d6421660&__akvkey=9803&utm_source=akna&utm_medium=email&utm_campaign=Geral+104+BR&langtype=1046)
Tava lendo esse texto e achei interessante colocar aqui....espero que seja útil pra você também. Tirei do site do Medscape (
Autora: Lisa Nainggolan
O autor principal de uma nova revisão a respeito das novas terapias para os pacientes com hipertensão pulmonar (PAH) disse que estas novidades terapêuticas apresentam um “efeito incerto” na sobrevida em longo prazo, e que há muito tempo que esta área de conhecimento precisa de uma sacudida [1].
Apesar de o Dr. Alejandro Macchia (Conzorzio Mario Negri Sud, Chieti, Itália) e seus colaboradores terem encontrado, em sua revisão, uma redução na mortalidade por qualquer causa entre os pacientes com PAH que fizeram uso de vasodilatadores, o próprio Dr. Macchia disse ao heartwire que, provavelmente este não é um achado verdadeiro.
Os próximos ensaios clínicos que avaliarem esta indicação precisam ter um desenho melhor, com desfechos diferentes e que reproduzam os resultados desta doença de maneira mais confiável; além disso, eles precisam ser mais longos para avaliar o quanto que a sobrevida realmente está afetada.
“Você pode se perguntar: por quais motivos os ensaios clínicos a respeito do tratamento da PAH não utilizam desfechos clínicos? Para mim a razão é muito clara: estes estudos tiveram a aprovação da medicação como prioridade, e não os resultados clínicos”. O autor observou ainda que há sete novas terapias aprovadas, em um período de tempo relativamente pequeno, para o tratamento de pacientes com PAH.
Ele comentou ainda que só há três ou quatro grupos ao redor do mundo que estão realizando pesquisas clínicas a respeito do tratamento de pacientes com PAH e que “todos estes grupos recebem um financiamento pesado da indústria farmacêutica. A questão não é receber patrocínio, mas as condições em que se recebe”.
De acordo com as declarações do pesquisador e de seus colaboradores, publicadas em um artigo no American Heart Journal, agora é hora “das autoridades regulamentadoras insistirem na realização de ensaios clínicos cujo desenho poderá responder às perguntas elaboradas”.
A Dra. Irene Lang (da Medical University of Vienna, na Áustria) que também participou dos ensaios clínicos terapêuticos com pacientes com PAH disse ao heartwire: “concordo com ele Dr. MAcchia em alguns aspectos; eu mesma já tive algumas destas preocupações, mas o que eu não gosto é a sua negatividade.
Não precisamos de pessoas negativas em um assunto que já é tão negativo, afinal todos os pacientes com esta doença morrem – uma vez que não há cura. Se você me perguntasse se eu acho que estes tratamentos ajudam os pacientes eu responderia que certamente sim. Estes pacientes são extremamente doentes.
Diga-me o nome de alguma doença em que se tenha tantas evidências em apenas 10 anos. Pois bem, a doença de que estamos falando é a PAH, uma patologia extremamente rara, e se estamos conseguindo estes avanços eles realmente ocorreram graças à indústria farmacêutica”.
Segundo a pesquisadora, a própria comunidade de pesquisa a respeito da PAH já havia considerado alguns pontos de vista do Dr. Macchia, citando como exemplo o estudo SERAPHIN (Study with an Endothelin-Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome) de morbidade e mortalidade, com três anos de duração e que está em andamento.
Trata-se de um estudo que utiliza um novo e potente antagonista dos receptores de endotelina, chamado macitentan (Actelion Pharmaceuticals). Este estudo deverá produzir seus primeiros resultados em 2013.
Diagnóstico e tratamento da PAH
A PAH é uma doença rara e incurável que na maior parte das vezes permanece indetectável até os estágios mais avançados. Trata-se de doença progressiva, causada por alterações proliferativas e obstrutivas da microcirculação pulmonar, e que acaba resultando em modificações estruturais do coração, em limitação da tolerância do paciente em fazer exercícios, em insuficiência cardíaca direita e na morte prematura destes pacientes.
A PAH pode ocorrer de maneira isolada (hipertensão pulmonar isolada [PPH]); ela também pode estar relacionada com outras doenças, como as doenças do tecido conjuntivo (como o lúpus e a esclerodermia); ou pode surgir como resultado do uso de inibidores do apetite, cocaína ou pelo abuso de outras drogas.
Os especialistas utilizam uma classificação funcional de 1 a 4 da OMS para prever a expectativa de vida de um paciente com PAH. Aqueles que apresentam PAH classe 2 ou 3 apresentam uma taxa de sobrevida média de 3,5 anos. Já os pacientes que se encontram em estágio 4 apresentam uma taxa de sobrevida média de apenas 6 meses.
Uma melhora na caminhada de seis minutos não indica redução da mortalidade
O Dr. Macchia e seus colaboradores haviam realizado, anteriormente, uma metanálise dos ensaios clínicos com PAH publicados em 2007 [2]; eles encontraram resposta clínica indicada por uma discreta melhora na distância caminhada em seis minutos, mas muito poucos efeitos sobre os dados hemodinâmicos dos pacientes e também nenhum efeito em sua sobrevida.
Porém, o Dr. Nazzareno Galiè (da Università di Bologna, na Itália) – principal pesquisador sobre PAH – e seus colaboradores publicaram no European Heart Journal[3] os resultados de outra metanálise, inclusive com seus dados adicionais. Esta revisão demonstrou uma redução de 43% na mortalidade dos pacientes com PAH tratados de modo ativo.
Nesta ultima análise, o Dr. Macchia e seus colaboradores, também descobriram que o somatório de efeitos das estratégias terapêuticas apresentou uma redução significativa na mortalidade global de 39% (p = 0, 041), mas que este efeito de restringiu apenas aos pacientes com doença avançada por 16 semanas, independente do tipo de medicação que foi utilizada.
Um dos argumentos do Dr. Macchia é que estas meta-análises avaliaram, em conjunto, três diferentes tipos de medicamentos – prostanóides, antagonistas dos receptores de endotelina e inibidores da fosfodiesterase do tipo 5. Ele também observou o fato de que, quando consideradas isoladamente, cada grupo de medicamentos não produziu nenhum impacto significativo sobre a mortalidade global.
O efeito cumulativo foi uma redução significativa 49% dos pacientes com formas graves da doença e um aumento não significativo de 14% daqueles que não se encontram nos estágios avançados da doença.
O Dr. Macchia comentou que “ainda não sabemos qual foi o mecanismo que reduziu a mortalidade global”, uma vez que este resultado não estava relacionado com dados hemodinâmicos, com alguma droga específica, nem com sua dose ou efeito sobre a caminhada de seis minutos o principal desfecho primário da maioria dos estudos.
O Dr. Macchia disse ao heartwire que “é preciso colocar as coisas em perspectiva. Não há razão para acreditar em uma redução verdadeira da mortalidade; provavelmente este achado é artificial.
A maior parte dos ensaios clínicos está sendo qualificada como positiva, apesar de nenhum deles ter apontado uma redução na mortalidade – pois não consideraram este dado como um desfecho primário.
Ao invés disso, preferiram utilizar dados e desfechos indiretos como a caminhada de seis minutos, e eu questiono a afirmação de que este é um indicador útil para apontar qualquer redução de mortalidade.
Já está muito claro que a capacidade inicial ao exercício é um dado capaz de predizer a mortalidade, mas isto não implica em afirmar que as modificações na caminhada de seis minutos significam uma modificação na mortalidade”.
O Dr. Macchia declarou ainda que o efeito destes medicamentos na distância caminhada em seis minutos “é menos da metade do esperado quando se matricula estes pacientes em um programa de exercícios”. Segundo o pesquisador, os próximos ensaios clínicos – se forem considerar a caminhada de seis minutos como um desfecho – devem considerar o passado de exercícios físicos dos pacientes antes de distribuí-los aleatoriamente entre os grupos terapêuticos a serem pesquisados.
Realmente é preciso realizar ensaios clínicos com maior duração e com desfechos compostos
Os autores também observaram que a duração do tratamento também é uma questão. De acordo com eles, “os poucos estudos cegos e randomizados que observaram os resultados além das 16 semanas não conseguiram demonstrar benefícios permanentes, mesmo quando os resultados em curto prazo foram encorajadores.
Logo, a busca por tratamentos com resultados prolongados representa uma necessidade médica que ainda não foi satisfeita”. E continuam: “a duração do estudo deve ser por um período suficiente, de pelo menos um ano, especialmente porque a marca desta doença é a fatalidade”.
Os ensaios clínicos que avaliam novas formas de tratamento devem utilizar uma medida terapêutica previamente aprovada para fins de comparação e de grupo controle.
Além disso, declararam eles, aqueles que incluem desfechos compostos tais como dados hemodinâmicos, teste de exercício, internação por qualquer causa e sobrevida são os que “têm a maior chance de fornecer informações verdadeiras a respeito da eficácia do medicamento”.
A Dra. Lang disse: “concordo que precisamos de mais desfechos. Também concordo quando Macchia e colaboradores afirmam que 16 semanas é um tempo muito curto. Eu realmente acho que precisamos de estudos mais longos”.
Ela admitiu que as 16 semanas de duração do estudo foi o tempo que as indústrias farmacêuticas planejaram para gerar informações suficientes para demonstrara o efeito dos medicamentos, “mas eles não podem ser produzidos do dia para a noite; as companhias farmacêuticas precisam pagar por eles, e esta é a principal mola impulsionadora. Custa muito caro fazer um estudo bem feito de seis meses de duração”.
Ela própria está conduzindo um estudo acadêmico, de seis meses de duração e sem patrocinadores com um análogo da prostaciclina por via subcutânea; ela também destaca o estudo SERAPHIN de três anos de duração como uma prova de que as coisas estão começando a mudar.
É preciso identificar outros subtipos de PAH e utilizar novos desfechos substitutos
O Dr. Macchia e seus colaboradores comentaram que os pacientes com PAH também devem ter suas etiologias identificadas e que os estudos devem desenvolvidos para determinar qual tratamento é eficaz em qual mecanismo fisiopatológico da doença.
Eles sugerem que, desta forma, “uma aprovação provisória poderá ser conseguida para um subgrupo específico de pacientes, ainda que o resultado final não tenha sido satisfatório em toda a coorte”.
Além dos desfechos principais, novos desfechos substitutos devem ser incluídos, tais como a as medidas diretas de função ventricular direito (por MRI ou por biomarcadores) para que se possam compreender melhor os mecanismos de ação de cada medicamento sobre os mecanismos fisiopatológicos da doença.
Eles concluem dizendo que “a PAH continua sendo uma doença progressiva, debilitante e fatal. Portanto os ensaios clínicos precisam ter desenhos que produzam resultados verdadeiros a respeito de sua morbidade e mortalidade em longo prazo”.
Dr. Macchia relatou não possuir conflito de interesses. A Dra. Lang já recebeu honorários por palestras da Actelion, Encysive, AOP Orphan, Pfizer, Gilead, Schering-Plough, Bayer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca e da United Therapeutics
Referências bibliográficas
1. Macchia A, Marchioli R, Tognoni G, et al. Systematic review of trials using vasodilators in pulmonary arterial hypertension: Why a new approach is needed. Am Heart J 2010; 159:245-257.
2. Macchia A, Marchioli R, Marfisi RM, et al. A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension: A clinical condition looking for drugs and research methodology. Am Heart J 2007; 153:1037-1047.
3. Galiè N, Manes A, Negro L, et al. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30:394-403.
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O autor principal de uma nova revisão a respeito das novas terapias para os pacientes com hipertensão pulmonar (PAH) disse que estas novidades terapêuticas apresentam um “efeito incerto” na sobrevida em longo prazo, e que há muito tempo que esta área de conhecimento precisa de uma sacudida [1].
Apesar de o Dr. Alejandro Macchia (Conzorzio Mario Negri Sud, Chieti, Itália) e seus colaboradores terem encontrado, em sua revisão, uma redução na mortalidade por qualquer causa entre os pacientes com PAH que fizeram uso de vasodilatadores, o próprio Dr. Macchia disse ao heartwire que, provavelmente este não é um achado verdadeiro.
Os próximos ensaios clínicos que avaliarem esta indicação precisam ter um desenho melhor, com desfechos diferentes e que reproduzam os resultados desta doença de maneira mais confiável; além disso, eles precisam ser mais longos para avaliar o quanto que a sobrevida realmente está afetada.
“Você pode se perguntar: por quais motivos os ensaios clínicos a respeito do tratamento da PAH não utilizam desfechos clínicos? Para mim a razão é muito clara: estes estudos tiveram a aprovação da medicação como prioridade, e não os resultados clínicos”. O autor observou ainda que há sete novas terapias aprovadas, em um período de tempo relativamente pequeno, para o tratamento de pacientes com PAH.
Ele comentou ainda que só há três ou quatro grupos ao redor do mundo que estão realizando pesquisas clínicas a respeito do tratamento de pacientes com PAH e que “todos estes grupos recebem um financiamento pesado da indústria farmacêutica. A questão não é receber patrocínio, mas as condições em que se recebe”.
De acordo com as declarações do pesquisador e de seus colaboradores, publicadas em um artigo no American Heart Journal, agora é hora “das autoridades regulamentadoras insistirem na realização de ensaios clínicos cujo desenho poderá responder às perguntas elaboradas”.
A Dra. Irene Lang (da Medical University of Vienna, na Áustria) que também participou dos ensaios clínicos terapêuticos com pacientes com PAH disse ao heartwire: “concordo com ele Dr. MAcchia em alguns aspectos; eu mesma já tive algumas destas preocupações, mas o que eu não gosto é a sua negatividade.
Não precisamos de pessoas negativas em um assunto que já é tão negativo, afinal todos os pacientes com esta doença morrem – uma vez que não há cura. Se você me perguntasse se eu acho que estes tratamentos ajudam os pacientes eu responderia que certamente sim. Estes pacientes são extremamente doentes.
Diga-me o nome de alguma doença em que se tenha tantas evidências em apenas 10 anos. Pois bem, a doença de que estamos falando é a PAH, uma patologia extremamente rara, e se estamos conseguindo estes avanços eles realmente ocorreram graças à indústria farmacêutica”.
Segundo a pesquisadora, a própria comunidade de pesquisa a respeito da PAH já havia considerado alguns pontos de vista do Dr. Macchia, citando como exemplo o estudo SERAPHIN (Study with an Endothelin-Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome) de morbidade e mortalidade, com três anos de duração e que está em andamento.
Trata-se de um estudo que utiliza um novo e potente antagonista dos receptores de endotelina, chamado macitentan (Actelion Pharmaceuticals). Este estudo deverá produzir seus primeiros resultados em 2013.
Diagnóstico e tratamento da PAH
A PAH é uma doença rara e incurável que na maior parte das vezes permanece indetectável até os estágios mais avançados. Trata-se de doença progressiva, causada por alterações proliferativas e obstrutivas da microcirculação pulmonar, e que acaba resultando em modificações estruturais do coração, em limitação da tolerância do paciente em fazer exercícios, em insuficiência cardíaca direita e na morte prematura destes pacientes.
A PAH pode ocorrer de maneira isolada (hipertensão pulmonar isolada [PPH]); ela também pode estar relacionada com outras doenças, como as doenças do tecido conjuntivo (como o lúpus e a esclerodermia); ou pode surgir como resultado do uso de inibidores do apetite, cocaína ou pelo abuso de outras drogas.
Os especialistas utilizam uma classificação funcional de 1 a 4 da OMS para prever a expectativa de vida de um paciente com PAH. Aqueles que apresentam PAH classe 2 ou 3 apresentam uma taxa de sobrevida média de 3,5 anos. Já os pacientes que se encontram em estágio 4 apresentam uma taxa de sobrevida média de apenas 6 meses.
Uma melhora na caminhada de seis minutos não indica redução da mortalidade
O Dr. Macchia e seus colaboradores haviam realizado, anteriormente, uma metanálise dos ensaios clínicos com PAH publicados em 2007 [2]; eles encontraram resposta clínica indicada por uma discreta melhora na distância caminhada em seis minutos, mas muito poucos efeitos sobre os dados hemodinâmicos dos pacientes e também nenhum efeito em sua sobrevida.
Porém, o Dr. Nazzareno Galiè (da Università di Bologna, na Itália) – principal pesquisador sobre PAH – e seus colaboradores publicaram no European Heart Journal[3] os resultados de outra metanálise, inclusive com seus dados adicionais. Esta revisão demonstrou uma redução de 43% na mortalidade dos pacientes com PAH tratados de modo ativo.
Nesta ultima análise, o Dr. Macchia e seus colaboradores, também descobriram que o somatório de efeitos das estratégias terapêuticas apresentou uma redução significativa na mortalidade global de 39% (p = 0, 041), mas que este efeito de restringiu apenas aos pacientes com doença avançada por 16 semanas, independente do tipo de medicação que foi utilizada.
Um dos argumentos do Dr. Macchia é que estas meta-análises avaliaram, em conjunto, três diferentes tipos de medicamentos – prostanóides, antagonistas dos receptores de endotelina e inibidores da fosfodiesterase do tipo 5. Ele também observou o fato de que, quando consideradas isoladamente, cada grupo de medicamentos não produziu nenhum impacto significativo sobre a mortalidade global.
O efeito cumulativo foi uma redução significativa 49% dos pacientes com formas graves da doença e um aumento não significativo de 14% daqueles que não se encontram nos estágios avançados da doença.
O Dr. Macchia comentou que “ainda não sabemos qual foi o mecanismo que reduziu a mortalidade global”, uma vez que este resultado não estava relacionado com dados hemodinâmicos, com alguma droga específica, nem com sua dose ou efeito sobre a caminhada de seis minutos o principal desfecho primário da maioria dos estudos.
O Dr. Macchia disse ao heartwire que “é preciso colocar as coisas em perspectiva. Não há razão para acreditar em uma redução verdadeira da mortalidade; provavelmente este achado é artificial.
A maior parte dos ensaios clínicos está sendo qualificada como positiva, apesar de nenhum deles ter apontado uma redução na mortalidade – pois não consideraram este dado como um desfecho primário.
Ao invés disso, preferiram utilizar dados e desfechos indiretos como a caminhada de seis minutos, e eu questiono a afirmação de que este é um indicador útil para apontar qualquer redução de mortalidade.
Já está muito claro que a capacidade inicial ao exercício é um dado capaz de predizer a mortalidade, mas isto não implica em afirmar que as modificações na caminhada de seis minutos significam uma modificação na mortalidade”.
O Dr. Macchia declarou ainda que o efeito destes medicamentos na distância caminhada em seis minutos “é menos da metade do esperado quando se matricula estes pacientes em um programa de exercícios”. Segundo o pesquisador, os próximos ensaios clínicos – se forem considerar a caminhada de seis minutos como um desfecho – devem considerar o passado de exercícios físicos dos pacientes antes de distribuí-los aleatoriamente entre os grupos terapêuticos a serem pesquisados.
Realmente é preciso realizar ensaios clínicos com maior duração e com desfechos compostos
Os autores também observaram que a duração do tratamento também é uma questão. De acordo com eles, “os poucos estudos cegos e randomizados que observaram os resultados além das 16 semanas não conseguiram demonstrar benefícios permanentes, mesmo quando os resultados em curto prazo foram encorajadores.
Logo, a busca por tratamentos com resultados prolongados representa uma necessidade médica que ainda não foi satisfeita”. E continuam: “a duração do estudo deve ser por um período suficiente, de pelo menos um ano, especialmente porque a marca desta doença é a fatalidade”.
Os ensaios clínicos que avaliam novas formas de tratamento devem utilizar uma medida terapêutica previamente aprovada para fins de comparação e de grupo controle.
Além disso, declararam eles, aqueles que incluem desfechos compostos tais como dados hemodinâmicos, teste de exercício, internação por qualquer causa e sobrevida são os que “têm a maior chance de fornecer informações verdadeiras a respeito da eficácia do medicamento”.
A Dra. Lang disse: “concordo que precisamos de mais desfechos. Também concordo quando Macchia e colaboradores afirmam que 16 semanas é um tempo muito curto. Eu realmente acho que precisamos de estudos mais longos”.
Ela admitiu que as 16 semanas de duração do estudo foi o tempo que as indústrias farmacêuticas planejaram para gerar informações suficientes para demonstrara o efeito dos medicamentos, “mas eles não podem ser produzidos do dia para a noite; as companhias farmacêuticas precisam pagar por eles, e esta é a principal mola impulsionadora. Custa muito caro fazer um estudo bem feito de seis meses de duração”.
Ela própria está conduzindo um estudo acadêmico, de seis meses de duração e sem patrocinadores com um análogo da prostaciclina por via subcutânea; ela também destaca o estudo SERAPHIN de três anos de duração como uma prova de que as coisas estão começando a mudar.
É preciso identificar outros subtipos de PAH e utilizar novos desfechos substitutos
O Dr. Macchia e seus colaboradores comentaram que os pacientes com PAH também devem ter suas etiologias identificadas e que os estudos devem desenvolvidos para determinar qual tratamento é eficaz em qual mecanismo fisiopatológico da doença.
Eles sugerem que, desta forma, “uma aprovação provisória poderá ser conseguida para um subgrupo específico de pacientes, ainda que o resultado final não tenha sido satisfatório em toda a coorte”.
Além dos desfechos principais, novos desfechos substitutos devem ser incluídos, tais como a as medidas diretas de função ventricular direito (por MRI ou por biomarcadores) para que se possam compreender melhor os mecanismos de ação de cada medicamento sobre os mecanismos fisiopatológicos da doença.
Eles concluem dizendo que “a PAH continua sendo uma doença progressiva, debilitante e fatal. Portanto os ensaios clínicos precisam ter desenhos que produzam resultados verdadeiros a respeito de sua morbidade e mortalidade em longo prazo”.
Dr. Macchia relatou não possuir conflito de interesses. A Dra. Lang já recebeu honorários por palestras da Actelion, Encysive, AOP Orphan, Pfizer, Gilead, Schering-Plough, Bayer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca e da United Therapeutics
Referências bibliográficas
1. Macchia A, Marchioli R, Tognoni G, et al. Systematic review of trials using vasodilators in pulmonary arterial hypertension: Why a new approach is needed. Am Heart J 2010; 159:245-257.
2. Macchia A, Marchioli R, Marfisi RM, et al. A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension: A clinical condition looking for drugs and research methodology. Am Heart J 2007; 153:1037-1047.
3. Galiè N, Manes A, Negro L, et al. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30:394-403.
Copyright 2010 WebMD, Inc. Todos os direitos reservados. É expressamente proibida a republicação, redistribuição, propagação ou disseminação do Conteúdo Medscape ou do Conteúdo Medcenter sem a prévia autorização por escrito de WebMD.
